Daridorexant (Handelsname Quiviq) wurde am 29. April 2022 von der Europäischen Kommission als Hypnotikum zugelassen (Europäische Kommission 2022). Damit ist dieses Arzneimittel der erste in der EU zugelassene duale Orexin-Antagonist. Der Hersteller, die Firma Idorsia, beabsichtigt die Markteinführung in einigen europäischen Ländern bis Ende dieses Jahres (Idorsia 2022 b). In den USA ist die Substanz schon seit Anfang Mai 2022 erhältlich (Idorsia 2022 a). Dort sind bereits zwei DORAs, Suvorexant (Drugs.com 2022) und Lemborexant (Esai 2019) seit 2014 bzw. 2019 eingeführt. DORAs sind eine neue Klasse von Hypnotika, die die Bindung der beiden Neuropeptide Orexin A und B an ihre Rezeptoren im ZNS hemmen. Dadurch wird die Stabilisierung des Wachzustandes durch die Orexine behindert und Schlaf gefördert (Equihua et al 2013).
Daridorexant unterscheidet sich von den älteren DORAs dadurch, dass es auch die bei Insomnie in der Regel beeinträchtigte Tagesaktivität fördert (Roch et al 2021). Die genaue Indikation ist die Behandlung von Erwachsenen mit Insomnie, deren Symptome seit mindestens drei Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf das Tagesgeschehen haben (EMA 2022).
Die Zulassung des Arzneimittels beruht auf zwei Phase-3-Studien an Patienten mit Insomnie (Mignot et al 2022). Bei Studie 1 wurden 25 mg und 50 mg, bei Studie 2 10 mg und 25 mg mit Placebo über drei Monate verglichen. Insbesondere unter 50 mg fand sich mit Hilfe von Polysomnografie und Fragebogen eine Verbesserung des Schlafs und eine Verringerung der subjektiven Schläfrigkeit. 10 mg waren nicht wirksam. Nach Absetzen kam es nicht zu Entzugsphänomenen oder Rebound.
Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von 25 bis 50 mg des Arzneimittels werden die maximalen Plasmakonzentrationen erreicht. Innerhalb von etwa acht Stunden wird die Substanz ausgeschieden (FDA 2022). 50 mg beträgt die empfohlene Dosis pro Nacht für Erwachsene, die 30 Minuten vor dem Zubettgehen eingenommen werden soll. Bei einigen Patienten können 25 mg pro Nacht ausreichen (EMA 2022). Laut der Produktinformation der European Medicines Agency (EMA) soll die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Innerhalb von drei Monaten soll überprüft werden, ob die Behandlung fortgesetzt wird. Danach soll in regelmäßigen Abschnitten die Zweckmäßigkeit der Weiterbehandlung überprüft werden. Die EMA stellt fest, dass klinische Daten für die Behandlung von bis zu einem Jahr vorliegen. Publiziert wurden bisher jedoch nur die Ergebnisse von bis zu drei Monate dauernden Behandlungen (Mignot et al 2022).
Bei Patienten über 75 Jahren sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden, da die für diese Altersgruppe verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind (EMA 2022).
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Daridorexant die normale Schlafstruktur nicht verändert (Boss et al 2020, Roch et al 2021). Experimente an gesunden Probanden und Versuchstieren zeigten, dass die Schlafförderung durch DORAs nicht mit Störungen der Kognition und des Gedächtnisses einhergeht (Roch et al 2021). Eine Studie an gesunden Probanden zur Fahrtauglichkeit ergab eine signifikante Störung nach der ersten Einnahme von 50 mg und von 100 mg der Substanz, aber nicht nach wiederholter Einnahme (Muehlan et al 2022). Entsprechend soll auf eine mögliche Schläfrigkeit am Tag hingewiesen werden. Insbesondere in den ersten Tagen der Behandlung sollen Patienten auf mögliche Gefahren beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen schwerer Maschinen aufmerksam gemacht werden (EMA 2022).
In Tierexperimenten ergab sich kein Hinweis für die Entwicklung von Missbrauch und Abhängigkeit von Daridorexant (Roch et al 2021). Eine Studie an Freizeitkonsumenten von Sedativa ergab, dass die Beliebtheit supratherapeutischer, aber nicht therapeutischer Dosen der Substanz ähnlich hoch war wie die von Suvorexant und Zolpidem (Ufer et al 2022). In klinischen Studien ergab sich bisher für Daridorexant kein Hinweis auf Missbrauch oder körperliche Abhängigkeit. Die sorgfältige Überwachung von Patienten mit anamnestischem Missbrauch von Alkohol oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen wird bei Verordnung von Daridorexant empfohlen (EMA 2022).
Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit. Gelegentlich treten, hauptsächlich während der ersten Behandlungswochen hypnagogische/hypnopompische Halluzinationen (bei 0,6% der Studienteilnehmer mit der Dosis von 25 mg, aber keine mit 50 mg) und Schlafparalyse (bei 0,5% mit 25 mg und bei 0,3% mit 50 mg) (EMA 2022).
Kontraindikationen sind Narkolepsie und die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (EMA 2022).
Mit Daridorexant steht bald ein neuartiges Medikament zur Behandlung der chronischen Insomnie zur Verfügung. Entsprechend der Empfehlung der EMA kann das Arzneimittel über drei Monate und länger verordnet werden. Nach den bisher vorliegenden Daten verändert es die Schlafarchitektur nicht, verbessert die Tagesaktivität und ist frei vom Risiko für Entzugserscheinungen und Rebound. Zugleich erscheint das Risiko für Abhängigkeit und morgendlichen Überhang relativ gering. Damit scheint die Substanz den vorhandenen Schlafmitteln, insbesondere den Benzodiazepin- und Non-Benzodiazepin-Hypnotika überlegen zu sein (Brandt und Leong 2017, Kripke 2020, Schifano et al 2019, Stewart und Westra 2002). Weitere klinische Erfahrungen müssen mit diesem Arzneimittel gesammelt werden, bevor sein Stellenwert genauer beurteilt werden kann.
Literatur
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Brandt J, Leong C (2017) Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research: Drugs R D; 17:493-507.
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Europäische Kommission (2022) Durchführungsbeschluss der Kommission vom 29.4.2022 über die Erteilung der Zulassung für das Humanarzneimittel „QUVIVIQ- Daridorexant“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates
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FDA U.S. Food and Drug Administration (2022). Medication Guide Quivig TM (daridorexant). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214985s000lbl.pdf (Zugriff am 17.04.2022)
Idorsia. Media Release (2022 a) 02.05.2022, Idorsia’s new treatment QUIVIQ (daridorexan) is now available in the US for adults living with insomnia. https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2742218 (Zugriff am 25.05.2022)
Idorsia. Media Release (2022 b) 03.05.2022 , Europe’s first dual orexin receptor antagonist – QUVIVIQ (daridorexant) – granted approval to improve both nighttime symptoms and daytime functioning in adults withchronic insomnia disorder
https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2743349 (Zugriff 25.05.2022)
Kripke DF (2000). Chronic hypnotic use: deadly risks, doubtful benefit. Sleep Med Rev; 4:5-20.
Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Leger D et al (20229 Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol; 21:125-139.
Muehlan C, Brooks S, Vaillant C, Meinel M, Jacobs GE et al (20229 Driving Performance after Bedtime Administration of Daridorexant, Assessed in a Sensitive Simulator. Clin Pharmacol Ther.; 111: 1334-42.
Roch C, Bergamini G, Steiner MA, Clozel M (2021) Nonclinical pharmacology of daridorexant: a new dual orexin receptor antagonist for the treatment of insomnia. Psychopharmacology (Berl); 238:2693-2708.
Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A (2019) An Insight into Z-Drug Abuse and Dependence: An Examination of Reports to the European Medicines Agency Database of Suspected Adverse Drug Reactions. Int J Neuropsychopharmacol; 22:270-7.
Stewart SH, Westra HA (2002) Benzodiazepine side-effects: from the bench to the clinic. Curr Pharm Des; 8:1-3
Ufer M, Kelsh D, Schoedel KA, Dingemanse J (2022) Abuse potential assessment of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant in recreational sedative drug users as compared to suvorexant and zolpidem. Sleep. 2022;45:zsab224
Axel Steiger, Kaiserslautern, [profsteiger@gmail.com]