Zur Basisbehandlung der Alzheimer-Demenz (AD) sind einerseits die Acetylcholinesteraseinhibitoren (AChEI) Donepezil, Galantamin und Rivastigmin (leichte und mittelschwere AD) und andererseits der NMDA-Antagonist Memantin (mittelschwere und schwere AD) zugelassen. Die Studienlage zur Kombinationstherapie dieser zwei Wirkprinzipien ist bisher als nicht eindeutig angesehen worden (siehe Kompendium News vom 29.8.14). Nach der aktuellen S3-Leitlinie „Demenzen“ kann eine „Add on“-Behandlung mit Memantin bei mit dem AChEI Donepezil behandelten Patienten bei schwerer AD erwogen werden [1] (siehe Kap. 6.4.1 des Kompendiums der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 11. Auflage)
Haussmann und Donix [2] bewerten in ihrer aktuellen Übersicht die bisher vorhandenen RCT zur Kombinationstherapie von Memantin und AChEI gegenüber einer AChEI-Monotherapie [3-6]. Sie werteten die Metaanalysen [8-11] zu dieser Thematik aus, die z. T. die genannten RCT enthielten. Die Autoren fanden, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie in u. a. folgenden klinischen Konstellationen hinsichtlich der klinischen Parameter Kognition, Alltagsfunktionalität, klinischer Gesamteindruck, Verhaltensauffälligkeiten und Wortflüssigkeit überlegen war: fortgeschrittenes Krankheitsstadium, begrenzter Behandlungszeitraum (max. 6 Monate), stabile und nicht unterbrochene AChEI-Therapie von mindestens 6 Monaten vor Beginn der Kombinationstherapie. Von den RCT zeigten Tariot et al. [3] sowie Grossberg et al. [4] signifikant überlegene Effekte bei der schweren bis mittelschweren AD. Keine signifikanten Unterschiede zeigten die RCT von Porsteinsson et al. [5] (mittelschwere bis leichte AD) sowie Howard et al. [6] (schwere bis mittelschwere AD).
Bei der Beurteilung der positiven Ergebnisse der genannten Metaanalysen muss allerdings – wie von den Autoren selbst angemerkt – ein Selektionsbias zugunsten positiver Ergebnisse berücksichtigt werden und weiterhin die Tatsache, dass sich bei gleichgroßer Anzahl von erhältlichen RCT und Metaanalysen Überlappungen ergeben. Dennoch sprechen die von den Autoren zusammengetragenen Ergebnisse und ihre selbst durchgeführten Subgruppenanalysen für einen positiven Effekt der Kombinationsbehandlung.

Klinische Konsequenzen

1. Nach den Ergebnissen der Metaanalysen und RCT kann in Übereinstimmung mit der aktuellen S3-Leitlinie „Demenzen“ eine „Add on“-Therapie mit Memantin bei Patienten mit fortgeschrittener AD erwogen werden.
2. Dies gilt v. a. bei stabiler, nicht unterbrochener Vorbehandlung mit Donepezil (für mindestens 6 Monate).
3. Der klinische Nutzen scheint nach Studienlage zeitlich auf 6 Monate begrenzt zu sein.
4. Die positiven Effekte scheinen sich auf die Kognition sowie auch andere klinische Aspekte wie Verhaltensauffälligkeiten, den klinischen Gesamteindruck, Alltagsfunktionen und Wortflüssigkeit zu erstrecken.
5. Allerdings existiert derzeit keine Evidenz für einen klinisch-praktischen Wert der Kombinationsbehandlung z. B. hinsichtlich der Dauer bis zum Eintritt einer institutionalisierten Pflegebedürftigkeit.

Literatur

[1] Jessen F, Spottke A. S3-Leitlinie “Demenzen”. 2015: S50-58.
[2] Haussmann R, Donix M. Memantine als Add-on-Medikation zur Acetylcholinesteraseinhibitor-Therapie bei Alzheimer-Demenz. Nervenarzt. 2017;88(1):40-45.
[3] Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I; Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(3):317-24.
[4] Grossberg GT, Manes F, Allegri RF, Gutiérrez-Robledo LM, Gloger S, Xie L, Jia XD, Pejović V, Miller ML, Perhach JL, Graham SM. The safety, tolerability, and efficacy of once-daily memantine (28 mg): a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with moderate-to-severe Alzheimer’s disease taking cholinesterase inhibitors. CNS Drugs. 2013;27(6):469-78.
[5] Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J, Olin JT; Memantine MEM-MD-12 Study Group. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res. 2008;5(1):83-9.
[6] Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O’Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012;366(10):893-903.
[7] Muayqil T, Camicioli R. Systematic review and meta-analysis of combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine in Alzheimer’s disease and other dementias. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2012;2(1):546-72.
[8] Atri A, Molinuevo JL, Lemming O, Wirth Y, Pulte I, Wilkinson D. Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy. Alzheimers Res Ther. 2013;5(1):6.
[9] Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec;18(5).
[10] Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O’Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2015;22(6):889-98.
[11] Atri A, Hendrix SB, Pejović V, Hofbauer RK, Edwards J, Molinuevo JL, Graham SM. Cumulative, additive benefits of memantine-donepezil combination over component monotherapies in moderate to severe Alzheimer’s dementia: a pooled area under the curve analysis. Alzheimers Res Ther. 2015;7(1):28.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf [Christian.Lange-Asschenfeldt@lvr.de]
Otto Benkert, Mainz [otto.benkert@t-online.de]